“敦，大也；煌，盛也。“盛大辉煌的敦煌有着悠久的历史。
早在原始社会末期，中原部落战争失败后迁徙到河西的三苗人就在这里繁衍生息。三苗人以狩猎为主，他们已经掌握了原始的农业生产技术。敦煌地区曾发掘出新石器时代的石刀、石斧和陶器、铜器。
夏、商、周时期，敦煌属古瓜州范围，羌戎族（三苗的后裔）在此地游牧定居。在敦煌地区发现了游牧民族这一时期留下的许多岩画。战国、秦代，敦煌一带居住着大月氏、乌孙人和塞种人。以后，大月氏强盛起来兼并了原来的羌戎。战国末期，大月氏人赶走乌孙人、塞种人，独占敦煌直到秦末汉初。
西汉初年，匈奴入侵河西，两次挫败大月氏，迫使大月氏人西迁到锡尔河、阿姆河流域。整个河西走廊成为匈奴的领地。此时，匈奴“控弦之士三十余万“，对汉王朝构成了严重的威协，经常骚扰边境。汉武帝继位后，采取加强防御和主动进攻兼用的战略。建元二年（前138年），武帝首次派遣张骞出使西域，联络大月氏、乌孙夹击匈奴。元狩二年（前121年）春，派骠骑将军霍去病统率万骑从陇西出塞，进军河西走廊，大获全胜，不仅生擒了浑邪王的儿子柏国，还缴获了匈奴的“ 祭天金人“，给匈奴以沉重的打击。汉武帝把这一战利品放置在“甘泉宫“（陕西凤翔）加以供养礼拜。莫高窟第323窟北壁壁画绘有这段故事。这年夏天，霍去病亲自率骑兵过居延水，直冲祁连山，斩杀敌兵3万余人，使河西的匈奴受到毁灭性打击。其间，匈奴统治集团内讧，浑邪王杀死休屠王，携部4万余人投降汉朝。汉元鼎二年（前115年），张骞第二次出使西域，顺利地从乌孙凯旋而归。从此，通往西域的丝绸之路开通了。张骞出使西域是中西交通史上的壮举，为促进中外以及中原同西域各民族之间的经济文化交流，建立了不朽的功绩。
为彻底断绝匈奴与西羌的联系，保护边关和丝绸之路的安全，汉武帝于元狩二年（前121年），在河西设置了酒泉郡和武威郡。同时采用了设防、屯垦、移民等措施，不断加强河西建设。汉元鼎六年（前111年），又将酒泉、武威二郡分别拆置敦煌、张掖两郡。又从令居（今永登）经敦煌直至盐泽（今罗布泊）修筑了长城和烽燧，并设置阳关、玉门关，史称“列四郡，据两关“，保证了丝绸之路的畅通。从此，中国的丝绸及先进技术能够源源不断地传播到中亚，西亚和欧洲；欧洲、地中海沿岸和西域的玉器、玛瑙、奇禽异兽、农作物等也能够长途转运到中原。各国使臣、将士、商贾、僧侣往来都要经过丝路要道敦煌，敦煌成为中西交通的“咽喉锁钥“。当时的敦煌疆域辽阔，统管六县，西至龙勒阳关，东到渊泉（今玉门市以西），北达伊吾（今哈密市），南连西羌（今青海柴达木）。敦煌建郡之后，为西汉王朝经营西域打下了坚实的基础。将军李广伐大宛国，获汗血宝马；赵破奴攻打姑师国俘获楼兰王，都是以敦煌为粮草、兵马供应基地而一举获胜的。
东汉初年，匈奴又逐渐强盛，占领了曾是西汉管辖的大部分西域地区，丝绸之路被迫中断。公元75年，东汉王朝出兵四路进击北匈奴，凉州牧窦固率领河西士兵大败匈奴，收复了伊吾等失地，重新打开了通向西域的门户。同时派遣班超出使西域，联络西域诸国与东汉建立友好关系，使断绝了65年的丝绸之路重新畅通。
自西汉设郡到西晋末的数百年间，丝绸之路虽几通几绝，但敦煌却日渐呈现出繁荣昌盛的景象，逐步发展成为西北军政中心和文化商业重地，成为“华戎所交大都会“。在此期间，敦煌文化发达，名士济济，人才辈出：有骁勇善战的征边名将张奂，有深明大义的朝臣盖勋，有才学出众的大文学家侯瑾，有人称“草圣“、“亚圣“的著名兄弟书法家张芝、张昶等。
